Setelah sebelumnya saya sedikit menuliskan tentang kesan pribadi saya mengenai Angels and Demons, maka kali ini tentang synopsis-nya.
Sebuah tabung berisi antimateri telah dicuri dari CERN, sebuah lembaga riset nuklir di Prancis. Antimateri adalah sebuah bentuk hasil ilmu pengetahuan yang hampir menyerupai sebuah bentuk energi. Saat antimateri ini bertemu dengan partikel materi maka ledakan yang sangat dahsyat akan terjadi, semua yang dikenal sebagai “materi” akan tersedot di dalam ledakan itu dan menjadikannya tidak bersisa. Seperti halnya pada proses penciptaan dunia yang dijelaskan dengan teori Big Bang.
Pada hari yang sama, tabung berisi antimateri itu sudah berada di bawah kota Vatikan dan siap meledak dalam 24 jam. Bersamaan dengan itu, pemimpin gereja Katolik Roma, Paus, meninggal dunia. Para kardinal sedang bersiap mengadakan konklaf, sebuah rapat tertutup untuk memilih Paus yang baru. Tapi keempat orang kandidat utama justru diculik oleh sebuah kelompok misterius, Iluminati. Kelompok ini jugalah yang bertanggung jawab atas pencurian antimateri dan rencana peledakan Vatikan. 
Bermil-mil jauhnya dari lokasi ancaman bom antimateri itu, Robert Langdon (Tom Hanks), seorang simbolog dari Amerika, baru saja menyelesaikan beberapa putaran dari olahraga berenangnya, ketika seorang utusan khusus dari Vatikan meminta pertolongannya. Sebelumnya Robert memang sudah banyak menulis tentang kisah-kisah dibalik gereja Vatikan. Pengetahuannya tentang kelompok rahasia yang sudah menghilang selama 400 tahun itu menjadikannya sebagai orang satu-satunya yang bisa mengungkapkan pelaku dibalik ancaman bom yang bakal meluluhlantahkan Vatikan.
Berbekal sebuah tulisan unik bertuliskan Iluminati, Robert setuju untuk terbang ke Roma untuk membantu memcahkan kasus itu. Satu cetakan tulisan tersebut menarik perhatian ahli simbol ini karena dibolak-balik pun tulisannya akan tetap terbaca. Bentuk tulisan seperti itu biasa disebut sebagai ambigram. Salah satu ciri khas kelompok Iluminati.
Sesampainya di Vatikan, kemampuan Robert justru diragukan oleh komandan Swiss Guard, Richter (Stellan Skarsgård). Bahkan pimpinan kesatuan khusus itu selalu menatap penuh curiga terhadap pengetahuan Robert tentang kelompok rahasia ini. Namun, dibawah tekanan itu, simbolog ini membuktikan berbagai teorinya dengan berhasil membongkar lokasi pembunuhan empat kardinal yang sebelumnya diculik. Dengan bantuan Vittoria Vetra (Ayelet Zurer) dia bahkan bisa menemukan satu lokasi terakhir tempat antimateri itu disembunyikan.
